11月2日，賽諾菲宣布與致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新現(xiàn)貨型自然殺傷（NK）細(xì)胞療法的荷蘭生物技術(shù)公司Kiadis Pharma達(dá)成終收購(gòu)協(xié)議，以3.58億美元收購(gòu)Kiadis。此次收購(gòu)將使賽諾菲*掌控一個(gè)現(xiàn)貨型NK細(xì)胞平臺(tái)。Kiadis開(kāi)發(fā)的自然殺傷細(xì)胞療法主要用于治療癌癥和傳染性疾病。

近幾年，T細(xì)胞免疫療法已經(jīng)取得了一定的成功，但這類(lèi)療法也有局限性，如制備時(shí)間長(zhǎng)、可能帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)等。Kiadis的執(zhí)行官Arthur Lahr一直在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)可以通過(guò)使用NK細(xì)胞來(lái)克服癌癥免疫療法缺陷的技術(shù)的開(kāi)發(fā)。

不過(guò)，雖然癌癥免疫療法克服了傳統(tǒng)療法的一些缺陷，但許多癌癥的存活率仍然很低。例如，世界上常見(jiàn)的癌癥——肺癌，其5年生存率僅為17.8%。擁有超過(guò)20年生物技術(shù)行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的Lahr相信，隨著時(shí)間的推移癌癥治療會(huì)不斷進(jìn)步。然而，在同類(lèi)癌癥患者身上所看到的巨大差異，以及許多腫瘤可以逃避目前的免疫療法這一事實(shí)，意味著在找到能治愈癌癥的“靈丹妙藥”之前還有很長(zhǎng)的路要走。

攔路虎——癌癥的復(fù)雜性

癌癥有一個(gè)外在的表現(xiàn)，即不受控制的生長(zhǎng)，但潛在的生物學(xué)特性在不同類(lèi)型患者間甚至同一類(lèi)型患者中都有巨大差異。它本質(zhì)上是一種免疫系統(tǒng)的疾病。大多數(shù)人的免疫系統(tǒng)能夠長(zhǎng)期控制癌癥，但免疫系統(tǒng)并不是*的，突變發(fā)生，細(xì)胞就會(huì)變得“狂野”。

目前許多癌癥免疫療法都是專(zhuān)門(mén)被工程設(shè)計(jì)來(lái)攻擊癌癥的。例如，目前已上市的兩種CAR-T細(xì)胞療法——Kymriah和Yescarta，它們是通過(guò)改造患者自身的T細(xì)胞來(lái)攻擊他們的B細(xì)胞（受癌癥影響的細(xì)胞）而被開(kāi)發(fā)出來(lái)的。像CAR-T這樣的免疫療法是基于工程化的T細(xì)胞，Kiadis的團(tuán)隊(duì)則使用NK細(xì)胞來(lái)恢復(fù)和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的自然保護(hù)。該公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)血癌的治療方法，如急性髓系白血病，這些疾病的生存率低，復(fù)發(fā)率高。Lahr解釋道：“我們想利用大自然和人類(lèi)免疫系統(tǒng)所能提供的好武器。NK細(xì)胞是一個(gè)非常合理的候選者，它們被認(rèn)為比T細(xì)胞更安全，可以現(xiàn)成提供給患者，一旦需要就可以使用。”

利用NK細(xì)胞的自然殺傷機(jī)制

作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細(xì)胞首先對(duì)病原體或突變細(xì)胞作出應(yīng)答。NK細(xì)胞和T細(xì)胞具有非常相似的殺傷機(jī)制，但它們?cè)跈z測(cè)危險(xiǎn)的方式上有很大的不同。例如，T細(xì)胞利用一種被稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞受體的蛋白質(zhì)來(lái)掃描細(xì)胞，尋找癌癥或感染的跡象，而NK細(xì)胞則能以特定的膜蛋白的形式捕捉通常發(fā)生在受感染細(xì)胞或癌細(xì)胞中的壓力信號(hào)。因此，當(dāng)T細(xì)胞依賴(lài)T細(xì)胞受體來(lái)識(shí)別癌細(xì)胞或病原體時(shí)，NK細(xì)胞可以檢測(cè)到更廣泛的標(biāo)記物。

此外，NK細(xì)胞不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病（T細(xì)胞治療常見(jiàn)副作用）。利用NK細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，Kiadis的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于納米顆粒的技術(shù)，可以在細(xì)胞治療中增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷能力。值得關(guān)注的是，攜帶精選的膜蛋白的納米顆粒可以刺激NK細(xì)胞迅速擴(kuò)增，從而產(chǎn)生大量高活性以及具有細(xì)胞毒性的NK細(xì)胞。

許多免疫療法正在被使用或研究作為聯(lián)合療法，以增強(qiáng)其抗腫瘤特性。2020年7月，Kiadis與賽諾菲簽署了一項(xiàng)協(xié)議，其中前者的NK細(xì)胞療法將與后者近批準(zhǔn)的抗體療法Sarclisa聯(lián)用，以?xún)?yōu)化療效。這項(xiàng)合作的潛在價(jià)值高達(dá)8.75億歐元，旨在增強(qiáng)多發(fā)性骨髓瘤患者的免疫系統(tǒng)應(yīng)答。雖然這筆交易的重點(diǎn)是血癌，但Lahr肯定，其公司的NK細(xì)胞療法與其他免疫療法相結(jié)合也能治療實(shí)體瘤。這將解決當(dāng)前癌癥細(xì)胞免疫療法的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，即靶向和殺死實(shí)體瘤。Lahr說(shuō)：“Herceptin和Erbitux的許多研究表明，擁有更多強(qiáng)效NK細(xì)胞的患者，其臨床結(jié)果往往更好……因此，如果將更強(qiáng)大的NK細(xì)胞與這些產(chǎn)品相結(jié)合，它們的益處將可能有實(shí)質(zhì)性的改善。”

NK細(xì)胞療法超越癌癥

Kiadis的NK細(xì)胞技術(shù)不僅可以被應(yīng)用于癌癥。早在2017年，該公司就證明NK細(xì)胞能夠減少免疫功能低下患者的病毒載量。因此，在COVID19疫情開(kāi)始時(shí)，研究小組看到了一個(gè)基于其N(xiāo)K細(xì)胞技術(shù)開(kāi)發(fā)傳染病防備平臺(tái)的機(jī)會(huì)。該平臺(tái)主要針對(duì)免疫功能低下的患者，包括老年人、新近移植的患者以及正在服用免疫抑制劑的自身免疫性疾病患者。“這些患者對(duì)季節(jié)性流感疫苗應(yīng)答不佳，所以他們處于非常危險(xiǎn)的境地。我們正在創(chuàng)造的是一種通用產(chǎn)品，可用作一種額外的預(yù)防或治療……保護(hù)免疫受損的患者免受流感、非典、呼吸道合胞病毒和其他病毒感染。我們希望為這些毒株可能造成的未來(lái)疫情建立一個(gè)傳染病防備平臺(tái)。這是本項(xiàng)目的終目標(biāo)。”Lahr解釋道。就在近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，來(lái)測(cè)試Kiadis的現(xiàn)貨型NK細(xì)胞治療平臺(tái)對(duì)輕度至中度COVID-9患者的療效。這項(xiàng)研究是與總部位于美國(guó)俄亥俄州的Abigail Wexner研究所合作進(jìn)行的，獲得了美國(guó)政府950萬(wàn)美元的資助。Lahr表示，關(guān)鍵是在疾病進(jìn)展的早期對(duì)患者進(jìn)行治療，因?yàn)镹K細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一道防線(xiàn)。他說(shuō)：“這是一個(gè)非常小的治療窗口，目的是減少初的病毒載量。NK細(xì)胞的好處是，它們不僅可以減少初的病毒載量，還可以幫助加速適應(yīng)性免疫應(yīng)答，終將有望通過(guò)適應(yīng)性免疫應(yīng)答來(lái)對(duì)付病毒，因?yàn)檫@是自然殺傷細(xì)胞天然的功能。”

蓬勃發(fā)展的NK細(xì)胞領(lǐng)域

雖然NK細(xì)胞療法是一種相對(duì)較新的方法，但它在癌癥和傳染病方面都顯示出了很好的效果，其他公司也在這一領(lǐng)域開(kāi)展工作。例如，法國(guó)生物技術(shù)公司Innate Pharma正在研發(fā)一種NK細(xì)胞銜接器，這種銜接器可以與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合，招募和激活NK細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。近，德國(guó)生物技術(shù)公司Affimed和加州生物技術(shù)公司NKMax America宣布合作研究Affimed的固有細(xì)胞銜接器聯(lián)合NKMax America的NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤。NK細(xì)胞的成功也體現(xiàn)在近期該領(lǐng)域的投融資交易上。例如，愛(ài)爾蘭生物技術(shù)公司ONK Therapeutics，一家現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法公司，近從美國(guó)投資者Acorn Bioventures及其現(xiàn)有股東那里籌集了800萬(wàn)美元。這使得該公司在過(guò)去6個(gè)月里籌集的資金總額達(dá)到1460萬(wàn)美元；6月26日，致力于開(kāi)發(fā)抗癌NK細(xì)胞療法的美國(guó)生物技術(shù)公司Artiva Biotherapeutics走出隱身模式，宣布完成7800萬(wàn)美元的A輪融資；7月10日，美國(guó)生物技術(shù)公司Nkarta Therapeutics登陸納斯達(dá)克擬募集資金2.52億美元；以及文首提及的，11月2日，賽諾菲斥資3.08億歐元收購(gòu)Kiadis，囊獲NK細(xì)胞管線(xiàn)。

隨著資金的涌入和利益的激發(fā)，NK細(xì)胞正在改變免疫治療領(lǐng)域的面貌，毫無(wú)疑問(wèn)，我們將在未來(lái)看到更多令人興奮的進(jìn)展。

參考資料：

1# Do Natural Killer Cells Hold the Key to Treating Blood Cancers? (來(lái)源：LABIOTECH.eu)

2# Sanofi offers to acquire Kiadis for €308 million (來(lái)源：Kiadis Pharma)